‘VITAMINE C VERMINDERT DUUR EN ERNST VERKOUDHEID’

Veel mensen bestrijden verkoudheid, griep en andere infectieziekten met vitamine C en worden er om uitgelachen door hun huisarts. De Finse wetenschapper Harri Hemilä bestudeerde alle wetenschappelijke onderzoeken naar vitamine C en verkoudheid van de afgelopen zeventig jaar en concludeert: het helpt. Niet alleen tegen verkoudheid, maar waarschijnlijk tegen alle virale infectieziekten.

Dit artikel werd eerder gepubliceerd in vakblad ORTHO van Gert Schuitemaker

Helpt vitamine C tegen verkoudheid? Die vraag splijt de medische en wetenschappelijke gemeenschap nu al bijna vijftig jaar in twee onverzoenlijke kampen: het kamp van de sceptici (‘vitamine C –supplementen zorgen alleen maar voor dure urine’) en het veel kleinere kamp van wat door die sceptici denigererend de believers wordt genoemd.

Dat je ziek wordt van een tekort aan vitamine C is een onbetwist feit. In het ergste geval leidt het tot scheurbuik en de dood. Dit voorkom je al door dagelijks slechts 10 mg vitamine C te consumeren: een paar partjes van een sinaasappel. Maar heeft extra vitamine C toegevoegde waarde voor weldoorvoede mensen die zich ver buiten de gevarenzone van scheurbuik bevinden?

De bekendste ‘gelovige’ is tweevoudig Nobelprijswinnaar Linus Pauling (1901-1994). Hij is 65 als hij een lezing in New York geeft en terloops opmerkt dat hij nog vijftien tot twintig jaar hoopt te leven omdat hij nieuwsgierig is naar de ontwikkelingen in de wetenschap en de samenleving. In het publiek zit de biochemicus Irwin Stone. Die schrijft Pauling een brief waarin hij stelt dat hij nog wel vijftig jaar aan zijn leven kan toevoegen als hij grammen vitamine C per dag gaat slikken. Pauling neemt de suggestie serieus en begint samen met zijn vrouw volgens de richtlijnen van Stone enkele grammen vitamine C per dag in te nemen (1). Zodra ze een verkoudheid voelen opkomen, schakelen ze volgens Irwins recept over naar een ‘therapeutische dosis’: elke 20 tot 30 minuten 1,5 tot 2 gram vitamine C innemen tot alle symptomen zijn verdwenen (2). Bovendien bijt hij zich vast in de wetenschappelijke literatuur over vitamine C. In die tijd – de jaren ’60 – is de vitamine al een volksmiddel tegen verkoudheid dat niet door de medische stand serieus wordt genomen. Pauling komt echter tot de conclusie dat er onder artsen en wetenschappers een onterecht vooroordeel tegen vitaminen bestaat, gevoed door commerciële belangen van de farmaceutische industrie die vitaminen zien als niet patenteerbare concurrenten van medicijnen (1). Niet onbelangrijk is dat zijn vrouw en hijzelf veel minder last hebben van verkoudheid sinds ze vitamine C zijn gaan slikken. Pauling besluit zijn bevindigen niet eerst aan een peer reviewed wetenschappelijk tijdschrift aan te bieden. Hij acht de bewijskracht achter het effect van vitamine C als verkoudheidsmedicijn zo overtuigend en belangrijk, dat hij zijn boodschap over de hoofden van collega-wetenschappers heen rechtstreeks aan het publiek communiceert met zijn boek Vitamine C and the Common Cold.

Het boek verschijnt in 1970 en de rest is geschiedenis: terwijl het grote publiek zijn vitamine-C theorie omarmt en de verkoop van vitamine C omhoog schiet, reageert de medische en academische wereld overwegend zeer sceptisch. Het is een situatie die tot op de dag van vandaag voortduurt.

Ongefundeerde kritiek op de ideeën van Linus Pauling over vitamine C

In Nederland is emeritus hoogleraar humane voeding Martijn Katan een uitgesproken ‘tegenstander’ van Paulings ideeën over vitaminen. In 2010 verschijnt in het NRC Handelsblad van zijn hand een column over Pauling met de titel ‘Het recht op een misser.’ (3) ‘Veertig jaar geleden publiceerde hij een boek waarin hij zei dat extra vitamine C verkoudheid kon voorkomen en genezen. Op dat moment waren daar pas vier studies over bekend. Paulings boek leidde tot een stroom van nieuwe studies en daardoor weten we nu vrij precies wat vitamine C doet op verkoudheid. De Fin Harri Hemilä heeft er zijn levenswerk van gemaakt die studies op te sporen en te analyseren. Zijn laatste overzicht dateert van 2007, en het laat definitief zien dat een verkoudheid niet overgaat van vitamine C. (…) De vitamine C-hypothese van Pauling was een mooi idee dat onjuist bleek, net zoals veel andere mooie wetenschappelijke ideeën. De meest briljante chemicus van de 20^ste eeuw leeft nu voort als de bedenker van de megadosis vitamine C tegen verkoudheid. Dat heeft iets onrechtvaardigs; een groot wetenschapper heeft van tijd tot tijd recht op een misser.’

Katan doelt op een meta-analyse in de Cochrane Database of Systemic Reviews (4) waarvan Hemilä één van de drie auteurs is. De conclusie van deze review is echter helemaal is zo negatief voor Pauling als Katan suggereert (straks meer daarover). Ik mail Katans uitspraken naar Harri Hemilä en hij antwoordt: ‘Je vroeg wat ik ervan vindt dat onze Cochrane-review wordt gepresenteerd als bewijs dat vitamine C geen enkel effect op verkoudheid heeft. Ik vind dat vooral frustrerend, maar met meer dan twintig jaar ervaring ben ik er gewend aan geraakt. Mensen willen vaak simpele antwoorden: vitamine C is een wonder of het is waardeloos. Maar biologie is complex en veel mensen zijn niet bereid om te tijd te nemen om die complexiteit te doorgronden.’

 

Harri Hemilä is als universitair docent verbonden aan de Universiteit van Helsinki. Zijn interesse voor vitamine C ontstond in de jaren zeventig, zegt hij aan de telefoon: ‘Er was hier in Finland een tv-programma waarin Linus Pauling vertelde over gepubliceerde studies over vitamine C en verkoudheid. Een paar weken daarna was er een Zweeds tv-programma over verkoudheid met een Zweedse hoogleraar virologie, een ontzettend arrogante man. Hij had een stel vitamine C-tabletten bij zich en zei: ‘Dit is rommel zonder enig effect.’ Maar hij had geen argumenten of metingen om zijn uitspraken mee te ondersteunen. Dat was een heel groot verschil tussen deze twee programma’s en deze twee mensen.’

 

Wie had gelijk, Pauling of de hoogleraar virologie? Hemilä ging biochemie en epidemiologie studeren en zou zich de rest van zijn wetenschappelijke loopbaan grotendeels met die vraag blijven bezighouden. Waar veel anderen niet verder komen dat het lezen van de samenvattingen van wetenschappelijke artikelen, gaat Hemilä met een stofkam door alle publicaties over vitamine C en infectieziektes en rekent alle calculaties na. Dit resulteert vanaf 1992 in een stroom reviews en ingezonden brieven aan redacties van wetenschappelijke bladen over vitamine C. Inmiddels is Hemilä 59 en staan er 130 publicaties over vitamine C (en andere antioxianten) met zijn naam op Pubmed. In het maartnummer van het wetenschappelijke tijdschrift Nutrients publiceert hij een overzichtsartikel (5) dat leest als een definitieve opsomming van decennia lang spitten en graven in alles wat over vitamine C en verkoudheid is gepubliceerd.

Vitamine C-gebrek maakt vatbaar voor infectieziekten

Hemilä schrijf dat als vitamine C in het begin van de twintigste eeuw wordt geïdentificeerd tijdens de zoektocht naar het exacte voedingstekort dat scheurbuik veroorzaakt, er meteen al een verband wordt gelegd met infectieziektes. Scheurbuik gaat namelijk vaak gepaard met een longontsteking. In de jaren twintig en dertig komen onderzoekers erachter dat er een nauwe relatie bestaat tussen vitamine C-gebrek en vatbaarheid voor infecties met virussen en bacteriën. De Duitse wetenschapper Alfred Hess concludeert in 1920 op basis van dieronderzoek zelfs dat vatbaarheid voor bacteriële infecties de primaire doodsoorzaak van scheurbuik is. Volgens Hemilä is de betekenis van het vroege onderzoek van Hess en anderen echter van meet af aan overstemd door het beeld van scheurbuik als een ziekte van het bindweefsel. Veel symptomen zoals slechte wondgenezing wezen hierop. ‘Deze historische achtergrond zou het huidige gebrek aan interesse van de rol van C bij infecties kunnen verklaren, alhoewel krachtig bewijs dat vitamine C infecties beïnvloedt al decennialang beschikbaar is,’ aldus Hemila.

Ook het succes van antibiotica tegen (bacteriële) infecties duwt de belangstelling voor de vitamine als middel tegen infectieziektes naar de achtergrond.

Verkoudheid is een virale infectie van de bovenste luchtwegen, hoewel bacteriële infecties volgens Hemilä soms ook voor verkoudheidssymptomen kunnen zorgen.

In het kader van vitamine C is verkoudheid veruit de meest bestudeerde infectieziekte. Hoewel niet ernstig, is verkoudheid wel de belangrijkste oorzaak van acute morbiditeit en een grote veroorzaker van ziekteverzuim op het werk en op school. Tegen de tijd dat Pauling zich ermee gaat bemoeien – tweede helft jaren zestig – is er al een behoorlijke berg wetenschappelijke studies naar de relatie tussen vitamine C en verkoudheid geproduceerd. In die berg bevinden zich vier dubbelblind placebo gecontroleerde klinische onderzoeken. Op basis daarvan maakt Pauling een van de eerste meta-analyses (6). Hemilä heeft het allemaal nagerekend en stelt dat Pauling op basis van de dan beschikbare data terecht de conclusie trekt dat vitamine C tegen verkoudheid helpt.

De grote wetenschappelijke belangstelling voor vitamine C is slechts tijdelijk

Dankzij de reputatie van Pauling en de grote impact van zijn boek Vitamin C and the Common Cold ontstaat er grote hernieuwde wetenschappelijke belangstelling voor de rol van vitamine C bij verkoudheid. Tussen 1972 en 1979 worden er maar liefst 29 placebo gecontroleerde studies gepubliceerd met in totaal 8409 deelnemers – gemiddeld 290 deelnemers per studie. In vijf van die studies wordt meer dan twee gram vitamine C per dag gebruikt; deze studies kunnen volgens Hemilä worden gezien als een rechtstreekse test van Paulings hypothese dat vitamine C in doseringen van 1 gram of meer per dag de frequentie, duur en ernst van verkoudheden verminderen. Hemilä voert een meta-analyse van de vijf studies uit en en concludeert: ‘Er is zeer sterk bewijs dat de verkoudheden in de vitamine C-groepen korter en minder ernstig waren en deze studies bevestigen daarom Paulings hypothese dat vitamine C inderdaad effectief is tegen verkoudheden.’ (7)

Een goede reden om het onderzoek naar de rol van C bij verkoudheden en andere infectiesziekten te intensiveren, zou je denken. Het tegendeel gebeurt echter. Vanaf het midden van de jaren zeventig ‘verdampt de belangstelling voor C en verkoudheid’ constateert Hemilä. Tussen 1985 en 2014 vinden er nog slechts elf placebo gecontroleerde studies plaats naar vitamine C en verkoudheid onder in totaal 538 deelnemers (gemiddeld 49 deelnemers per studie). Deze plotselinge desinteresse kan volgens Hemilä worden verklaard door drie artikelen die in 1975 worden gepubliceerd in de vooraanstaande wetenschappelijke tijdschriften JAMA en American Journal of Medicine. Het gaat om een interventiestudie (8) en twee reviews (9, 10).

In de interventiestudie verkortte een dagdosis van 6 g vitamine C significant de duur van de verkoudheid, maar de auteurs concluderen dat het om een placebo-effect gaat. Hemilä stelt echter dat de placebo-verklaring niet klopt, onder meer omdat zonder opgaaf van reden 42 procent van de verkoudheids-episodes is uitgesloten van de subgroep-analyse die de basis van de negatieve conclusie vormt. Ook de reviews worden door Hemilä gewogen en te licht bevonden. Zo worden in een van de meta-analyses resultaten meegewogen van een onderzoek waarbij doseringen van slechts 0,025 gram vitamine C per dag zijn gebruikt, terwijl Pauling dagdoseringen van minimaal 1 gram effectief achtte.

Vitamine C wordt omarmd door het alternatieve circuit

‘Hoewel de drie papers serieuze gebreken vertonen, zijn ze alleen of in combinaties van twee als referenties gebruikt in voedingsaanbevelingen, medische leerboeken en artikelen over infecties en voeding, als de auteurs claimden dat was aangetoond dat vitamine C ineffectief is bij verkoudheid,’ schrijft Hemilä.

Hebben de auteurs van deze invloedrijke artikelen zich gewoon vergist, of waren ze erop uit om Paulings vitamine-C theorie onderuit te halen? Hemilä geeft in zijn review geen antwoord op deze niet onbelangrijke vraag. ‘Ik ken de persoonlijke achtergrond van de auteurs met betrekking tot vitamine C niet,’ reageert hij desgevraagd per mail. Feit is dat er binnen de reguliere wetenschap meteen na publicatie van Vitamine C and the Common Cold een anti-stemming tegen Pauling ontstaat (1). ‘Als een behandeling het medische establishment passeert en direct aan het publiek wordt verkocht … dan is de verleiding van de medische gemeenschap groot om kritiekloos het eerste slechte nieuws te aanvaarden dat voorbijkomt,’ speculeert Hemilä hierover in zijn review.

Daarbij wordt de vitamine C-theorie omarmt door het ‘alternatieve circuit’, en dat help ook niet. Hemila per email: ‘Als vitamine C vanaf dezelfde plank wordt verkocht als alternatieve middeltjes, verliezen alle sceptische mensen hun belangstelling.’

De ‘dure-urine-theorie’

In de jaren negentig wordt er een ander belangrijk wapen aan het arsenaal van de ‘tegenstanders’ van Paulings vitamine C-hypothese toegevoegd: ‘De dure urine-theorie’. Vorig jaar zei de Deense vitamine C-onderzoeker Jens Lykkesfeldt in een interview: ‘Er zijn inderdaad nog steeds mensen in de wereld die vinden dat je vitamine C in megadoseringen moet nemen. Maar ik denk dat met het uitstekende werk van Mark Levine en het werk dat wij met dierproeven hebben gedaan, duidelijk is aangetoond dat er een verzadigingspunt is voor vitamine C. Alles wat je meer dan ongeveer 500 mg per dag inneemt, wordt quantitatief uitgescheiden. (8)’ Lykkesfeldt doelde op een in 1996 gepubliceerd experiment waarbij is gecontroleerd hoeveel vitamine C wordt opgenomen en uitgescheiden na inname van oplopende doseringen C. Conclusie: ‘Een dagelijkse dosis van meer dan 400 mg vitamine C heeft geen evidente waarde.’

Het invloedrijke experiment is echter gebaseerd op slechts zeven gezonde jonge mannen (later herhaald bij vijftien jonge gezonde vrouwen). In zijn review schenkt Hemilä dan ook weinig aandacht aan dit scharnierpunt in de geschiedenis van vitamine-C onderzoek: ‘Dit argument gaat niet op voor patiënten met infecties omdat hun vitamine C-metabolisme is gewijzigd en zij verlaagde vitamine C-niveaus hebben.’ En: ‘Evidence-based medicine benadrukt dat onderzoekers bij het evalueren van behandelingen zich primair op de klinisch relevante uitkomsten dienen te concentreren, en weinig gewicht zouden moeten toekennen aan biologische verklaringen.’

In zijn review bespreekt Hemila een reeks klinische studies die zijn verricht naar de effectiviteit van C tegen verkoudheid. Volgens de Fin rechtvaardigen deze studies niet de theorie dat verhoogde dagelijkse inname van vitamine C verkoudheid bij gewone mensen kan voorkomen, maar is er ‘sterk bewijs’ dat vitamine C de frequentie, duur en ernst van verkoudheden vermindert onder speciale omstandigheden en groepen.

In gecontroleerde trials zijn de duidelijkst effecten van vitamine C op verkoudheid gevonden bij mensen onder zware lichamelijke druk, zoals marathonlopers, miltairen op winterbivak (14, 15) en schoolkinderen op skivakantie (16). Maar ook onder ouders met schoolgaande kinderen daalde het aantal dagen dat men door verkoudheid thuis bleef met 46 procent (17).

Paulings mega-vitamine-C-theorie is nooit goed getest

Alle klinische studies kampen echter met een merkwaardig mankement: nooit worden de hoge doseringen gebruikt die Pauling in zijn boeken adviseerde. Die komen neer op minstens tien tot twintig gram per dag als het gaat om het bestrijden van een verkoudheid. Maar in de meeste trials gaat men niet hoger dan twee gram. ‘Een belangrijke reden waarom de meeste gecontroleerde studies geen groot profylactisch of therapeutisch effect laten zien, is dat de gebruikte hoeveelheden vitamine C te laag zijn,’ schrijft Pauling in zijn in 1986 verschenen boek How to Live Longer and Feel Better ‘Het is alsof de artsen en de dietisten ten onrechte redeneerden dat als vitamine C scheurbuik in kleine hoeveelheden kan genezen, waarom zouden er dan astronomische hoeveelheden nodig zij om een verkoudheid te genezen?’

In zijn review bevestigt Hemila deze klacht: ‘Het is mogelijk dat de doseringen die in de meeste therapeutische studies zijn gebruikt, tot 6-8 gram per dag – niet voldoende hoog waren om de mogelijke effecten van vitamine C te testen’ schrijft hij droog.

Dat terwijl veel onderzoek juist wijst op een een dosis-respons-effect. Hemilä: ‘In een eerdere meta-analyse is berekend dat gemiddeld 1 gram per dag vitamine C de duur van verkoudheden bij volwassenen gemiddeld met 6 procent verminderde en in kinderen met 17 procent; en dat meer dan 2 gram per dag de duur van verkoudheden bij volwassenen met 21 procent en bij kinderen met 26 procent verkort. Dus hogere doseringen waren geassocieerd met grotere effecten. Bovendien, kinderen wegen minder dat volwassenen en de grotere effecten in kinderen zouden verklaard kunnen worden door de grotere dosis per gewicht.’

Vitamine C is volgens dierstudies werkzaam tegen een breed scala ziekteverwekkers

En zo is Paulings theorie dat je met megadoseringen vitamine C een verkoudheid (en andere infecties) kunt genezen ruim halve eeuw na zijn kennismaking met de vitamine nog steeds niet echt goed getest, terwijl er volgens Hemilä alle aanleiding is om dat te doen. Niet alleen klinische studies wijzen daarop. Hemilä schrijft dat er tot 2005 in totaal 148 experimenten zijn gedaan waarbij met diverse ziekteverwekkers besmette proefdieren vitamine C kregen toegediend. In meer dan de helft daarvan werd een significant voordeel (p<0.01) voor tenmiste één infectieziekte-uitkomst gevonden. Het gaat om dieren van allerlei pluimage, van honden en katten tot vogels en vissen. In alle diersoorten reduceerde vitamine C de mortaliteit. In 1966 stierven bijvoorbeeld vijf ratten nadat ze tweemaal de minimaal lethale dosis tetanusgif toegediend kregen, terwijl 25 ratten die voor of na de toediening van dezelfde dosis gif ook vitamine C kregen, allemaal bleven leven (18). De proeven met hamsters zijn volgens Hemilä het meest interessant, omdat deze dieren net al mensen zelf geen vitamine C kunnen synthetiseren en ervoor afhankelijk zijn van voeding. Bij deze dieren geeft vitamine C een significant voordeel tegen onder meer Mycobacterium tuberculosis, β-hemolytic streptococci, Fusobacterium necrophorum, diphtheria toxin, Entamoeba histolytica, Trypanosoma brucei en Candica albicans.

‘Gezien het universele type effect van vitamine C tegen infecties in verschillende diersoorten lijkt het voor de hand te liggen dat vitamine C ook invloed heeft op infecties bij mensen,’ schrijf Hemila. En: ‘De fundamentele vraag is niet of vitamine C de vatbaarheid voor en ernst van infecties beinvloedt. Dit zijn de relevante vragen: welke bevolkingsroepen zouden kunnen profiteren van hogere vitamine C-innamen? Wat is de dosis-afhankelijke relatie tussen inname en het effect op infecties? Hoe verschilt het optimale niveau van inname tussen gezonde mensen en patiënten met infecties?’ Hij besluit zijn review met een praktische opmerking: ‘Vitamine C is veilig en kost slechts centen per gram, daarom kunnen zelfs bescheiden effecten het waard zijn om te worden benut.’

Tekst: Pim Christiaans

Dit artikel is eerder in aangepaste vorm gepubliceerd in ORTHO het vakblad over voeding en gezondheid van Gert Schuitemaker

 

Gerelateerde artikelen

‘Bewezen: vitamine C helpt tegen verkoudheid’

Vitamine C verlaagt bloedsuiker én bloeddruk

‘Minder kans op alzheimer mer vitamine C en E’

Vlierbessensap tegen griep

 

VERSTERK JE AFWEER – E-gids

€3,9

Een griepvirus dat een gezonde tiener een paar dagen van de straat houdt, kan iemand van tachtig de das om doen. Dat komt omdat het afweersysteem net als onze organen ten prooi valt aan veroudering. Een verouderd immuunsysteem rekent ook minder goed af met kankercellen en kan per vergissing verkeerde cellen gaan aanvallen, met autoimmuunziekten zoals reuma en coeliaki tot gevolg. Houd je afweer daarom zolang mogelijk in topvorm en geef het een steuntje in de rug met natuurlijke afweerboosters. In deze E-gids vind je de nieuwste adviezen om je afweer een lang leven lang in topvorm te houden.

 

 

 

BRONNEN

1-Linus Pauling, Alife In Science and Politics; Ted Goertzel and Ben Goertzel; Basicbooks 1995

2- Stone, Irwin, The Healing Factor. Perigee Books 1972

3- Katan, M. “Het recht op een misser.’ Wetenschapsbijlage NRC Handelsblad 16-17 oktober 2010

4-Hemilä H, Chalker E, Douglas B. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD000980. DOI: 10.1002/14651858.CD000980.pub3.

5 – Hemilä, H. Vitamin C and Infections. Nutrients 2017, 9(4), 339; doi:10.3390/nu9040339

6- Pauling, L. The Significance of the Evidence about Ascorbic Acid and the Common Cold. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. Vol. 68, No. 11, pp. 2678-2681, November 1971

7 – Hemilä, H. Vitamin C supplementation and common cold symptoms: Problems with inaccurate reviews.

Nutrition 1996, 12, 804–809.

8- Karlowski, T.R.; Chalmers, T.C.; Frenkel, L.D.; Kapikian, A.Z.; Lewis, T.L.; Lynch, J.M. Ascorbic acid for the 
common cold: A prophylactic and therapeutic trial. JAMA 1975, 231, 1038–1042

9- Chalmers, T.C. Effects of ascorbic acid on the common cold: An evaluation of the evidence. Am. J. Med. 1975, 
58, 532–536.

10- Dykes, M.H.M.; Meier, P. Ascorbic acid and the common cold: Evaluation of its efficacy and toxicity. JAMA 
1975, 231, 1073–1079.

11 – Christiaans, P. ‘Vitamine C’. Masterplan voeding, vitaminen, verjonging. Uitgeverij CocoBooks 2016

12 – Levine, M.; Conry-Cantilena, C.; Wang, Y.; Welch, R.W.; Washko, P.W.; Dhariwal, K.R.; Park, J.B.; Lazarev, A.; Graumlich, J.F.; King, J.; et al. Vitamin C pharmacokinetics in healthy volunteers: Evidence for a recommended dietary allowance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3704–3709.

13 – Levine, M; Wang, Y; Padayatty, S; Morrow J. A new recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women. PNAS August 14, 2001 u vol. 98 u no. 17

14- Hemilä, H.; Chalker, E. Vitamin C for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst. Rev. 
2013, 1, CD000980.

15- Hemilä, H. Vitamin C and common cold incidence: A review of studies with subjects under heavy physical stress. Int. J. Sports Med. 1996, 17, 379–383

16- Ritzel, G. Critical analysis of the role of vitamin C in the treatment of the common cold. Helv. Med. Acta 1961, 
28, 63–68.

17 – Anderson, T.W.; Reid, D.B.W.; Beaton, G.H. Vitamin C and the common cold: A double-blind trial. Can. Med. Assoc. J. 1972, 107, 503–508.

18- Dey, P.K. Efficacy of vitamin C in counteracting tetanus toxin toxicity. Naturwissenschaften 1966, 53, 310.